胃癌转移机理--肿瘤转移抑制基因

二、timp-1、2与肿瘤扩散

　　基底膜是阻止肿瘤转移的主要屏障，胶原是其主要组成成分之一，它能被ⅳ型胶原酶降解。高转移性肿瘤细胞、内皮细胞、多形核中性粒细胞均可产生ⅳ型胶原酶；ⅳ胶原酶主要有72000和92000两种分子类型，它们的活性与肿瘤细胞的浸润转移呈正相关。72000ⅳ型胶原酶在多种人类恶性肿瘤组织中过度表达。金属蛋白酶抑制物timp-1、timp-2都是胶原酶基因家族的糖蛋白抑制物。在转移的肿瘤细胞中，timp的mrna表达水平及timp蛋白活性低于非转移性肿瘤，而转移性瘤细胞所产生的ⅳ型胶原酶活性要高于非转移性肿瘤细胞。实验证明，用timp-1反义rna转染鼠3g3细胞，timp-1表达受抑制，而细胞恶性增加；通过静脉输注重组的timp-1，发现实验动物体内恶性肿瘤转移受抑制。

　　timp-2主要与72000ⅳ型胶原酶形成复合物而使酶活性丧失，它能与72000ⅳ型胶原酶或酶原结合，并能抑制金属蛋白酶家族所有酶类的活性。有实验表明，由ras基因转染的鼠nih3t3细胞所引起的肺转移瘤，如果用timp-2静脉输入裸鼠体内，可抑制肿瘤细胞的转移。可见，tipm-1和tipm-2主要是通过抑制金属蛋白酶类的活性而阻止肿瘤转移的，此外，timp-1和timp-2还能抑制鸡胚羊毛膜囊的新生血管形成。

　　另外有人从鼠的非转移乳腺癌细胞株dmba-8中克隆出一种wdnm1基因，该基因mrna的表达是转移性乳腺癌细胞株的20倍，随后克隆出的第二种wdnm2基因，其表达水平与肿瘤的转移表型呈负相关。